Izdelki

Dom / Izdelki/ Biokemijsko inženirstvo / Nukleozidna zdravila

5-Fluorouracil

Predstavitev izdelka

5-Fluorouracil Osnovne informacije

Antimetabolit Farmakokinetika Indikacije Medsebojno delovanje z zdravili Neželeni učinki in previdnostni ukrepi Fluorofur Kemijska lastnost Uporabe Metode proizvodnje

Ime izdelka:	5-Fluorouracil
sinonimi:	[180]-5-Fluorouracil; 2,4(1H,3H)-pirimidindion, 5-fluoro-;2,4-diokso-5-fluoropirimidin;3h)-pirimidindion,{ {14}}fluoro-4(1h;5-faracil;5-fluoracil;fluoropleks;fluoro-uracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Kategorije izdelkov:	Inhibitorji; Proti raku; Nukleotidi in nukleozidi; Biokemija; Kemični reagenti za farmakološke raziskave; Nukleobaze in njihovi analogi; PIRIMIDIN; Farmacevtske surovine; Heterocikli; Piridini, pirimidini, purini in pteredini; Fenilocetna kislina; Nukleozidi, nukleotidi Sorodni reagenti;Nukleinske kisline; Baze in sorodni reagenti; tegafur karmofur; nukleotidi; API -ji; antitumour; intermediati in fine kemikalije; farmaceutikali; farmaceutični vmesniki; zaviralec; presnovke in nečistoče, nukleotidi, baze in povezane reagente, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate, intermediate in fine kemikalije; }
Mol datoteka:	51-21-8.mol

5-Kemične lastnosti fluorouracila

Tališče	282-286 stopinj (dec.) (osvetljeno)
Vrelišče	{{0}} stopinj/0,1 mmHg
gostota	1,4593 (ocena)
skladiščna temp.	2-8 stopnja
topnost	H₂O: 10 mg/mL, bistro
oblika	prašek
PKA	pKa 8.0±0.1 (H2O) (negotovo);3.0±0.1(H2O) (negotovo)
barva	bela
PH	4.3-5.3 (10 g/l, H2O, 20 stopinj)
Topnost v vodi	12.2 g/L 20 ºC
Občutljivo	Občutljiv na zrak
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilnost:	Stabilen. Občutljivo na svetlobo. Gorljivo. Nezdružljivo z močnimi oksidanti, močnimi bazami.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Referenca baze podatkov CAS	51-21-8(referenca baze podatkov CAS)
NIST Kemija Sklic	2,4-pirimidindion, 5-fluoro-(51-21-8)
IARC	3 (Zvezek 26, Dodatek 7) 1987
Sistem registra snovi EPA	5-Fluorouracil (51-21-8)

Varnostne informacije

Kode nevarnosti	Xn,T,C,Xi
Izjave o tveganju	22-20/21/22-52-25
Izjave o varnosti	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	ZN 2811 6.1/PG 3
WGK Nemčija	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Opomba o nevarnosti	Dražilno/zelo strupeno
TSCA	T
Razred nevarnosti	6.1
Pakirna skupina	III
oznaka HS	29335995
Podatki o nevarnih snoveh	51-21-8(podatki o nevarnih snoveh)
Toksičnost	LD50 peroralno pri kuncu: 230 mg/kg

Informacije o varnostnem listu

Ponudnik	Jezik
5-Fluoropirimidin-2,4-dion	angleščina
SigmaAldrich	angleščina
ACROS	angleščina
ALFA	angleščina

5-Uporaba in sinteza fluorouracila

Antimetabolit	5-fluorouracil je okrajšava za fluorouracil in je pirimidinski antimetabolit, 5-fluorouracil kot fluorouracil za pirimidinske antimetabolite je trenutno klinično pogosto uporabljeno zdravilo za kemoterapijo, ki vpliva na proliferacijo, lahko prepreči nastajanje timina, zaviranje Biosintezo DNA in s tem zavira rast rakavih celic. Klinično se uporablja za zdravljenje tumorjev prebavil, kot so rak želodca, rak debelega črevesa, rak jeter itd. Učinkoviti so tudi pri raku dojke, jajčnikov, pljuč, mehurja, materničnega vratu, trebušne slinavke itd. Švicarska proizvodnja mazila za zdravljenje kožnega raka, ki vsebuje 5 % blaga, ki se večinoma uporablja za aktinične keratoze in senilno keratozo, predrakav dermatitis, enojni in večkratni karcinom bazalnih celic, radioaktivne kožne lezije karcinoma in površinski karcinom bazalnih celic. 5-fluorouracil se najprej spremeni za 5-fluoro 2 deoksi sečnine pirimidinske nukleotide in vivo in zavira timidilat sintazo, blokira transformacijo sečnine pirimidin deoksiribonukleotida timidina, ki vpliva na biosintezo DNA. Hkrati je lahko vključitev v RNA z blokiranjem sečnine, etil piridina in sirotkine kisline, ki je bila vključena v RNA za neposredno inhibicijo sinteze RNA. To zdravilo se večinoma presnavlja v jetrih, večina se razgradi v ogljikov dioksid, ki se izloča z dihanjem, redko se izloča z urinom. Po zaužitju je absorpcija drugačna; veno po dajanju koncentracije v plazmi hitro padejo v dveh urah; statična nota v 30 minutah lahko pride v cerebrospinalno tekočino (CSF) in se ohrani 3 ure; toksičnost pri stalni intravenski infuziji je manjša kot pri intravenski injekciji; venski učinek zdravila je v primerjavi s peroralnim visokim. Toksičnost 5-fluorouracila na proliferacijo je večja kot na neproliferirajoče celice, vendar ni očitne specifičnosti celičnega cikla. Odpornost na 5-FU lahko poveča bistveno aktivnost manjkajočega encima ali aktivnost timidilat sintetaze. Zgornje informacije ureja Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetika	Zaradi nestabilnosti absorpcije 5-fluorouracila je konvencionalni peroralni (v Evropi ga je mogoče dobiti iz peroralnega pripravka). Splošno intravensko dajanje, lahko vzamemo tudi transarterialno dajanje, da neposredno dosežemo tumor (npr. jetrne metastaze skozi jetrno arterijo) in ga injiciramo neposredno v infiltracijsko tekočino telesne votline (kot je rak jajčnikov). Plazemski razpolovni čas intravenske injekcije je 7,5 ~ 10 minut, po 3 urah se zdravilo v plazmi ni preverilo in se ni spremenilo. Znotrajcelične ravni zdravila trajajo veliko dlje. Fluorouracil v jetrih se uporablja za presnovo; 60~80% v 8~12 urah kot izpust ogljikovega dioksida pri dihalih in 15% v 6 urah tehnično nespremenjen glede na izpust urina. Zdravilo lahko vstopi v eksudat in cerebrospinalno tekočino (cerebrospinalno tekočino). Obstaja metoda določanja fluorouracila v plazmi.
Indikacije	Klinično je za raka dojke, raka prebavnega trakta, raka jajčnikov in primarnega bronhogenega adenokarcinoma pljuč kot adjuvantne kemoterapije in paliativne oskrbe; je tudi pri zdravljenju malignih hidatidiformnih madežev, horiokarcinoma, seroznega raka izliva pri raku mehurja in malignih tumorjev glave in vratu ter kemoterapevtskih zdravil za rak jeter. Dermatološko lokalno mazilo, ki vsebuje 5 % 5-fluorouracila, se uporablja pri zdravljenju aktinične keratoze, aktiničnega heilitisa, Bowenove bolezni, Queyratove eritroplazije, Bowenoidne papuloze, kondiloma akuminatum, vitiliga, amiloidoze lišajev, diseminirane površinske porokeratoze, bradavic, ploščatih bradavic , psoriaza, barva suhe kožne bolezni, površinski bazalnocelični epiteliom itd.; intralezijska injekcija pri zdravljenju keloida keratoakantoma.
Medsebojno delovanje zdravil	Pred uporabo tega zdravila se najprej uporabi metotreksat, 5-tvorba nukleotidov fluorouracila se poveča s povečanjem vsebnosti intracelularnega fosforibozil pirofosfata. Alopurinol lahko spremeni vlogo fluorouracila. Njegovi metaboliti, oksipurinol, lahko zavirajo orotat fosforibozil transferazo in tako zmanjšajo toksičnost ter lahko izboljšajo terapevtski indeks. Povečanje timidina in druge nukleozidne kombinacije fluorouracila in RNA ter timidina z dihidropirimidin dehidrogenazo lahko upočasni razgradnjo fluorouracila. Vendar kombinacija zdravil doslej ni bistveno izboljšala kliničnega učinka.
Neželeni učinki in previdnostni ukrepi	Glavni toksični učinek fluorouracila vključuje gastrointestinalni trakt in sistem za nastajanje krvnih celic. Pogosti so bili anoreksija, slabost in bruhanje. Stomatitis, faringoezofagealno vnetje in driska so indikacije za odtegnitev, sicer bodo resne orofaringealne in črevesne razjede. Intravensko dajanje gastrointestinalne toksičnosti je pogosto omejevalni odmerek. Nasprotno, veliki odmerki intravenske injekcije, zmanjšanje belih krvnih celic je toksičnost, ki omejuje odmerek. Nizko število belih krvnih celic se pogosto pojavi pri zdravilu prvič po 7 do 14 dneh. Trombocitopenija ni preveč očitna, pojavila se je v 7~17. Potrebno je spremljanje števila krvnih celic. Drugi neželeni učinki so izpadanje las, dermatitis in pigmentacija. Obstajajo akutni in kronični konjunktivitis. Reverzibilna cerebelarna ataksija se pojavi pri 1 % bolnikov, morda je povezana z odmerkom, pojavi se kadar koli v procesu zdravljenja (pogosto nekaj mesecev kasneje). Po cerebelarnih znakih lahko odtegnitev traja nekaj tednov. Ishemija miokarda se je občasno pojavila pri 5-FU intravenskem kapljanju. Zdravilo pri živalih povzroča nenormalno in je lahko rakotvorno. Okvara delovanja jeter pri bolnikih (npr. obsežne jetrne metastaze) fluorouracil je treba zmanjšati; Prehranski status bolnikov s slabimi zdravili mora biti previden. Z dnevno intermitentno intravensko kapljanje 4-5 dni lahko močno zmanjšate toksične učinke krvi. Rezultati kliničnih raziskav pa pomenijo prednost hitre injekcije ali intravenske kapalne metode zdravljenja. Dolgotrajno intravensko kapalno infuzijo lahko spremljajo bolečina, eritem in luščenje kože celovitega sindroma dlani in stopal. To zdravilo FDA kategorije nosečnosti D.
Fluorofur	Fluorofur je derivat fluorouracina pirimidina in učinek je podoben s fluorouracilom, vendar je indeks kemoterapije dvakrat višji od fluorouracila in toksičnost je le 1/4 do 1/6 fluorouracila. Primeren je pri raku prebavil in raku dojke. Obstajajo tri oblike oralnih, intravenskih in analnih svečk.
Kemična lastnost	Je bel ali bel kristalinični prah. Mp je {{0}} stopnja (razpad), 0,1 mol/L raztopina klorovodikove kisline ima največjo absorpcijo pri valovni dolžini 265 nm. Je rahlo topen v vodi in etanolu, netopen v kloroformu in etru, topen v razredčeni klorovodikovi kislini in raztopini natrijevega hidroksida. Srednja toksičnost, LD50 (miš, ip) je 230 mg/kg.
Uporabe	1. Uporablja se za biokemične študije in protitumorska zdravila. 2. Je protitumorsko zdravilo, ki se uporablja tudi za sintezo flucitozina. 5-fluorouracil se lahko uporablja pri preučevanju riža v biokemičnih študijah, diferenciaciji ušes, genetskih presnovnih meritvah, raziskavah razvoja rasti rastlin. 3. Uporablja se pri raku prebavnega sistema, raku glave in vratu, ginekološkem raku, pljučnem raku, raku jeter, zdravljenju raka mehurja in kožnega raka. 4. Antimetabolitna protitumorska zdravila. 5. Zdravila proti tumorjem. Obstaja določen učinek na različne tumorje, kot so rak prebavnega trakta, rak dojke, rak jajčnikov, horionski epitelijski rak, rak materničnega vratu, hepatocelularni karcinom, rak mehurja, kožni rak (lokalno), levkoplakija (lokalno) itd. Predvsem neželeni učinki so presaditev kostnega mozga, reakcija prebavnega trakta, resna oseba lahko ima drisko, lokalni flebitis na mestu injiciranja, nekateri od njih imajo reakcije živčnega sistema, kot sta cerebelarna degeneracija in ataksija. Potek zdravljenja mora strogo spremljati kri.
Metode izdelave	1. Pridobiva se s fluorid etil acetatom s kondenzacijo, ciklizacijo in hidrolizo. (1). Kondenzacija, ciklizacija. Natrijev metoksid je vhodni suh reakcijski lonec iz nerjavečega jekla, mešanje pod vakuumsko koncentracijo do natrijevega metoksida v bel prah, ohlajanje na 50 stopinj, dodajanje toluena, nato hladno na pod 10 stopinj, spuščanje etil formata. Po dodajanju je ostala pod 10 stopinj, kapljanje etil fluoroacetata. Popolnoma, pri približno 30 stopinjah reakcija mešanja 8 ur. Statično, dobimo bledo rumeno gosto zmes. V produkt kondenzacije, dodajanje metanola in metil izobutil urea sulfata, mešanje in segrevanje na 66-70 stopinj, reakcija refluksa 6 ur. Atmosfersko pridobivanje metanola v reakcijski material, ki kaže tanko pasto, nato vakuumsko destiliran do viskoznega stanja. Segrevanje, raztapljanje v vodi, dodajanje aktivnega oglja, filtriranje in filtrat s koncentrirano klorovodikovo kislino do pH 3-4, kristalizacija, hlajenje in filtriranje, uporaba hladne vode za pranje filtrirne pogače, uporaba vrele vode za uravnavanje potopitve plazme v prepoznavanje, filtriranje, izpiranje z vodo, sušenje do 5-fluorouracila (-4-hidroksi-2-štiri kisikovega pirimidina C5H5FN2O2. (2). Hidroliza produkta ciklizacije 5-fluoro{ {18}}hidroksi-2-metoksi pirimidin in dodajanje 20% klorovodikove kisline pri 60 stopinjah hidroliziramo 4 ure po obdelavi, da dobimo 5-fluorouracil. 2. 2-metiltio-5-fluorouracil je v kislih pogojih in sistemu refluksa, da dobimo 5-fluorouracil.
Opis	5-Fluorouracil (5-FU) je oblika predzdravila zaviralca timidilat sintaze fluorodeoksiuridilata (FdUMP). Pretvori se tudi v aktivna metabolita FUTP in FdUTP, ki povzročita poškodbe RNA oziroma DNA.In vivo, 5-FU (15 mg/kg), če ga dajemo v kombinaciji z docetakselom, zmanjša rast tumorja v modelih mišjega ksenotransplantata oralnega ploščatoceličnega karcinoma B88 in CAL 27 (OSCC). Formulacije, ki vsebujejo 5-FU, so bile uporabljene pri zdravljenju raka debelega črevesa in danke, dojke, želodca in trebušne slinavke.
Kemijske lastnosti	Bel ali skoraj bel kristalinični prah
Kemijske lastnosti	Fluorouracil je bela kristalinična trdna snov. Praktično brez vonja.
Avtor	Efudex, Roche, ZDA, 1962
Uporabe	5-Fluorouracil se uporablja kot protitumorsko sredstvo pri zdravljenju analnega raka, raka dojke, debelega črevesa in danke, požiralnika, želodca, trebušne slinavke in kožnega raka. Uporablja se kot zaviralec samomora zaradi ireverzibilne inhibicije timidilat sintaze. Uporablja se tudi pri zdravljenju aktiničnih keratoz in Bowenove bolezni. Poleg tega služi kot močno antineoplastično sredstvo v klinični uporabi. Poleg tega deluje kot zaviralec sinteze DNA.
Uporabe	antineoplastik, pirimidinski antimetabolit
Uporabe	5-Fluoro uracil je aktivni metabolit doksifluridina (D556750).
Uporabe	Močno antineoplastično sredstvo v klinični uporabi. Tudi zaviralec sinteze DNK
Indikacije	Fluorouracil (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) je halogeniran pirimidinski analog, ki ga je treba presnovno aktivirati. Aktivni metabolit, ki zavira sintezo DNA, je deoksiribonukleotid 5-fluoro-2'deoksiuridin-S'-fosfat (FdUMP). 5- Fluorouracil je selektivno toksičen za proliferirajoče in ne neproliferirajoče celice ter je aktiven v G1- in S-fazi. Ciljni encim, ki ga zavira 5-fluorouracilfluorouracil, je timidilat sintetaza. metilentetrahidrofolat dihidrofolat Kofaktor oddajanja ogljika za to reakcijo je N⁵,N¹⁰metilentetrahidrofolat, ki se pretvori v dihidrofolat. Reducirani folatni kofaktor zaseda alosterično mesto na timidilat sintetazi, kar omogoča kovalentno vezavo 5-FdUMP na aktivno mesto encima.
Opredelitev	ChEBI: 5-fluorouracil je analog nukleobaze, ki je uracil, v katerem je vodik na položaju 5 nadomeščen s fluorom. Je antineoplastično sredstvo, ki deluje kot antimetabolit – po pretvorbi v aktivni deoksinukleotid zavira sintezo DNA (z blokiranjem pretvorbe deoksiuridilne kisline v timidilno kislino s pomočjo celičnega encima timidilat sintetaze) in tako upočasni rast tumorja. Ima vlogo ksenobiotika, onesnaževalca okolja, radiosenzibilnega sredstva, antineoplastičnega sredstva, imunosupresivnega sredstva in antimetabolita. Je analog nukleobaze in organofluorova spojina. Funkcionalno je povezan z uracilom.
Proizvodni proces	Zmes 200 gramov (2 molov) suhega natrijevega fluoroacetata in 442 gramov (2.86 molov) dietil sulfata smo segrevali pod refluksom 31? ure v oljni kopeli. Reakcijsko zmes nato destiliramo skozi frakcionirno kolono, pri čemer dobimo 177,3 gramov surovega etil fluoroacetata, ki ima območje vrelišča od 116 stopinj do 120 stopinj. Material smo ponovno destilirali skozi frakcionirno kolono, pri čemer smo dobili prečiščen etil fluoroacetat z vreliščem pri 114 stopinjah do 118 stopinjah. V 2-litrsko 3-vratno bučko z okroglim dnom, opremljeno z mešalom, kapalnim lijem in povratnim kondenzatorjem, smo dali 880 ml absolutnega dietiletra in 47,6 gramov (1,22 mola) kalija, razrezanega na 5 mm debele kose, je bil v njem obešen. Med mešanjem smo po kapljicah dodali 220 ml absolutnega etanola, pri čemer je reakcijska toplota povzročila refluktiranje. Da bi dosegli popolno raztapljanje kalija, smo zmes nazadnje segrevali na parni kopeli. Reakcijsko zmes smo nato ohladili v ledeni kopeli in ji med mešanjem in ohlajanjem v obdobju 2 po kapljicah dodali zmes 135 gramov (1,22 mola) etil fluoroacetata in 96,4 gramov (1,3 mola) sveže destiliranega etil formata. ? ure. Po končanem dodajanju etil formata smo reakcijsko zmes med ohlajanjem mešali še dodatno uro in jo nato pustili stati čez noč pri sobni temperaturi. Po preteku tega časa nastalo kristalinično oborino odsesamo, speremo z dietil etrom in posušimo v vakuumskem eksikatorju. Izdelek je v bistvu vseboval kalijev enolat etil fluoromalonaldehidata (alternativna nomenklatura, kalijeva sol etil estra fluoromalonaldehidne kisline). Zmes 103,6 gramov (0,6 mol) sveže pripravljenega kalijevega enolata etil fluoromalonaldehidata, 83,4 gramov (0,3 mol) Smetilizotiuronijevega sulfata in 32,5 gramov ( 0,6 mol) natrijevega metoksida smo ob mešanju refluktirali v 1500 ml absolutnega metanola. Sprva so se reaktanti v veliki meri raztopili, zelo kmalu zatem pa je prišlo do padavin. Reakcijsko zmes smo refluktirali 2 uri in ob koncu tega časa uparili do suhega v vakuumu. Ostanek smo obdelali z 280 ml vode; opazili so nepopolno raztapljanje. Dobljeno zmes zbistrimo s filtriranjem skozi oglje. Filtrat smo nakisali (do rahle kongo rdeče kisle reakcije) z dodajanjem koncentrirane vodne klorovodikove kisline, ki je vsebovala 37 mas. % HCl (potrebnih 48 ml). Snov, ki je kristalizirala iz nakisane raztopine, je bila odfiltrirana, sprana brez sulfatov z vodo in posušena pri 100 stopinjah, pri čemer je nastal surovi Smetil eter 2-tio-5-fluorouracila, ki ima območje taljenja od 202 stopinj do 221 stopinj. Slednji material smo prekristalizirali tako, da smo ga raztopili v 2,035 ml vrelega etilacetata in ohladili na -20 stopinj, pri čemer je nastal S-metil eter 2-tio-5fluorouracila, MP 230 stopinj do 237 stopinj, v zadostnem stanju čistosti, da bi ga lahko neposredno uporabili za naslednji korak. Vzorec materiala smo prekristalizirali iz vode (alternativno iz etil acetata), s čimer smo dvignili tališče na 241 stopinj do 243 stopinj. Za analizo smo material dodatno očistili s sublimacijo v vakuumu pri 140 stopinj do 150 stopinj /0,1 mm Raztopina 10.0 gramov prečiščenega S-metil etra 2-tio-5-fluorouracila, MP 230 stopinj do 237 stopinj, v 150 ml koncentrirane vodne klorovodikove raztopine kislino (ki vsebuje približno 37 mas. % HCl) refluktiramo pod dušikom 4 ure. Reakcijsko zmes nato uparimo v vakuumu. Kristalni rjavkasti ostanek smo prekristalizirali iz vode. Nastali rekristaliziran produkt smo nadalje očistili s sublimacijo v vakuumu pri 190 stopinj do 200 stopinj (temperatura kopeli)/0,1 mm tlaka. Dobili smo 5fluorouracil v obliki brezbarvnih ali rožnato-rjavih kristalov, MP 282 stopinj do 283 stopinj (z razgradnjo).
Blagovna znamka	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapevtska funkcija	Kemoterapija raka
Referenca(e) sinteze	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, str. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, str. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Splošen opis	Zdravilo je na voljo v viali s 500- mg ali 10- ml za intravensko uporabo ter kot 1% in 5% krema za lokalno uporabo. 5-FU se uporablja pri zdravljenju več vrst karcinomov, vključno z rakom dojke, kolorektalnim rakom, želodčnim rakom, rakom trebušne slinavke in lokalno uporabo pri bazalnoceličnem raku kože. Mehanizem delovanja vključuje zaviranje encima TS s presnovkom deoksiribosemonofosfata 5-FdUMP. Metabolit trifosfata je vključen v DNK, ribosetrifosfat pa v RNK. Te vključitve v rastne verige povzročijo zaviranje sinteze in delovanja DNA in RNA. Odpornost se lahko pojavi kot posledica povečanega izražanja TS, zmanjšanih ravni reduciranega folatnega substrata5, 10-metilentetrahidrofolata ali povečanih ravni dihidropirimidindehidrogenaze. Dihidropirimidin dehidrogenaza je glavni encim, odgovoren za katabolizem 5-FU. Biološka uporabnost po peroralni absorpciji je neenakomerna. Dajanje 5-FU z IV povzroči visoke koncentracije zdravila v kostnem mozgu in jetrih. Zdravilo se porazdeli v centralni živčni sistem (CNS). Pomembne interakcije z zdravili vključujejo povečano toksičnost in protitumorsko aktivnost 5-FU po predhodnem zdravljenju z levkovorinom. Strupenosti so vključevale mielosupresijo, ki omejuje odmerjanje, mukozitis, drisko in sindrom roka-noga (otrplost, bolečina, eritem, suhost, izpuščaj, oteklina, povečana pigmentacija, spremembe nohtov, pruritus dlani in stopal).
Splošen opis	Bel do skoraj bel kristalinični prah; praktično brez vonja. Uporablja se kot antineoplastično zdravilo, kemosterilant za insekte.
Reakcije zraka in vode	Netopen v vodi.
Profil reaktivnosti	5-Fluorouracil je lahko občutljiv na dolgotrajno izpostavljenost svetlobi. Raztopine se med shranjevanjem razbarvajo. 5-Fluorouracil lahko reagira z oksidanti in močnimi bazami. Nezdružljivo z natrijevim metotreksatom.
Nevarnost	Vprašljiva rakotvorna snov.
Nevarnost za zdravje	Najmanjši toksični odmerek pri ljudeh je približno 450 mg/kg (skupni odmerek) v 30 dneh za zaužito zdravilo. Najmanjši intravenski toksični odmerek pri ljudeh je skupni odmerek 6 mg/kg v treh dneh. Po intravenskem dajanju skupnega odmerka 480 mg/kg v 32 dneh se je pojavila depresija belih krvnih celic. Poročali so o občasni nevropatiji in toksičnosti za srce. Ne uporabljajte med nosečnostjo. Bolnike z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic, z anamnezo obsevanja medenice z visokimi odmerki ali predhodno uporabo alkilirajočih sredstev je treba zdraviti izjemno previdno. Bolniki s prehranskimi pomanjkljivostmi in pomanjkanjem beljakovin imajo zmanjšano toleranco za 5-fluorouracil.
Nevarnost požara	Pri segrevanju do razgradnje oddaja zelo strupene hlape fluoridov in dušikovih oksidov. Izogibajte se razgradnji toplote.
Biološka aktivnost	Sredstvo proti raku. Presnavlja se v fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) in fluorouridin (FUTP). FdUMP zavira timidilat reduktazo in povzroči zmanjšanje sinteze dTMP. FUTP in FdUTP sta napačno vključena v RNA oziroma DNA.
Biokemični/fiziološki ukrepi	Močno protitumorsko sredstvo, ki vpliva na sintezo pirimidina z zaviranjem timidilat sintetaze in tako izčrpava znotrajcelične bazene dTTP. Presnavlja se v ribonukleotide in deoksiribonukleotide, ki se lahko vključijo v RNK in DNK. Zdravljenje celic z 5-FU vodi do kopičenja celic v S-fazi in dokazano inducira apoptozo, odvisno od p53.
Mehanizem delovanja	5-Fluorouracil (FU) se znotraj celice pretvori v več aktivnih presnovkov: fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) in fluorouridin trifosfat (FUTP). Aktivni metaboliti 5-FU motijo sintezo RNA (FUTP), zavirajo delovanje timidilat sintaze (TS) – nukleotidnega sintetičnega encima (FdUMP) – in se lahko tudi neposredno napačno vključijo v DNA (FdUTP). Encim, ki omejuje hitrost pri katabolizmu 5-FU, je dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), ki pretvori 5-FU v dihidrofluorouracil (DHFU). Več kot 80 % danega 5-FU se običajno katabolizira predvsem v jetrih, kjer je DPD obilno izražen. 5-Fluorouracil (5-FU) se pretvori v tri glavne aktivne presnovke: (1) fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), (2) fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) in (3) fluorouridin trifosfat (FUTP). Glavni mehanizem aktivacije 5-FU je pretvorba v fluorouridin monofosfat (FUMP) neposredno z orotat fosforibozil transferazo (OPRT) ali posredno preko fluorouridina (FUR) z zaporednim delovanjem uridin fosforilaze (UP) in uridin kinaze ( ZK). FUMP se nato fosforilira v fluorouridin difosfat (FUDP), ki se lahko nadalje fosforilira v aktivni metabolit fluorouridin trifosfat (FUTP) ali pretvori v fluorodeoksiuridin difosfat (FdUDP) z ribonukleotidno reduktazo (RR). FdUDP pa se lahko fosforilira ali defosforilira, da se ustvari aktivna metabolita FdUTP oziroma FdUMP. Alternativna aktivacijska pot vključuje s timidin fosforilazo katalizirano pretvorbo 5-FU v fluorodeoksiuridin (FUDR), ki ga nato fosforilira timidin kinaza (TK) v zaviralec timidilat sintaze (TS), FdUMP. Pretvorba 5-FU v dihidrofluorouracil (DHFU), posredovana z dihidropirimidin dehidrogenazo (DPD), je korak, ki omejuje hitrost katabolizma 5-FU v normalnih in tumorskih celicah.
Mehanizem delovanja	Drugo predlagano dejanje za 5-fluorouracil lahko vključuje vključitev nukleotida 5-fluorouridin trifosfata (5-FUTP) v RNA. Citotoksična vloga teh "goljufivih" 5-RNK, ki vsebujejo fluorouracil, ni dobro razumljena. Identificiranih je bilo več možnih mehanizmov odpornosti na 5-fluorouracil, vključno s povečano sintezo tarčnega encima, spremenjeno afiniteto timidilat sintetaze za FdUMP, izčrpanostjo encimov (zlasti uridin kinaze), ki aktivirajo 5-fluorouracil v nukleotide , povečanje količine normalnega metabolita deoksiuridilne kisline (dUMP) in povečanje hitrosti katabolizma 5-fluorouracila. Zdravilo so jemali peroralno, vendar je absorpcija po tej poti neenakomerna. Plazemski razpolovni čas 5- fluorouracila po intravenskem injiciranju je 10 do 20 minut. Z lahkoto vstopi v CSF. Manj kot 20 % matične spojine se izloči z urinom, preostanek se v veliki meri presnovi v jetrih.
Farmakologija	Lokalne vnetne reakcije, za katere so značilni eritem, edem, skorje, pekoč občutek in bolečina, so pogoste (in nekateri trdijo, da zaželene), vendar jih je mogoče zmanjšati z zmanjšano pogostnostjo uporabe ali uporabo v kombinaciji z lokalnim kortikosteroidom.
Klinična uporaba	5-Fluorouracil (Efudex, Fluoroplex) je antimetabolit, ki se uporablja za lokalno zdravljenje aktiničnih keratoz. Uporaben je tudi za zdravljenje površinskih karcinomov bazalnih celic, kadar običajne kirurške metode niso praktične.
Klinična uporaba	5-Fluorouracil (FU) se pogosto uporablja pri zdravljenju vrste raka, vključno z rakom dojk in rakom aeroprebavnega trakta, vendar je imel največji učinek pri raku debelega črevesa in danke. 5-Kemoterapija na osnovi FU izboljša splošno preživetje in preživetje brez bolezni pri bolnikih z reseciranim kolorektalnim rakom stopnje III. Kljub temu so stopnje odziva na 5-kemoterapijo na osnovi FU kot prvo linijo zdravljenja napredovalega kolorektalnega raka le med 10 in 15 %. Kombinacija 5-FU z novejšimi kemoterapijami, kot sta irinotekan in oksaliplatin, je izboljšala stopnjo odziva pri napredovalem kolorektalnem raku na med 40 in 50 %.
Klinična uporaba	5-Fluorouracil se uporablja v več kombiniranih režimih zdravljenja raka dojke. Ima tudi paliativno delovanje pri adenokarcinomih prebavil, vključno s tistimi, ki izvirajo iz želodca, trebušne slinavke, jeter, debelega črevesa in danke. Drugi tumorji, pri katerih so poročali o nekaterih protitumorskih učinkih, vključujejo karcinome jajčnikov, materničnega vratu, orofarinksa, mehurja in prostate. Lokalna krema s 5-fluorouracilom je bila uporabna pri zdravljenju premalignih kožnih keratoz in površinskih karcinomov bazalnih celic, vendar se je ne sme uporabljati pri invazivnem kožnem raku.
Stranski učinki	Bolniki, ki imajo genetsko pomanjkanje tega encima, bodo imeli izrazitejši učinek tega zdravila in so v veliki nevarnosti za toksičnost, ki omejuje uporabo. Na splošno ženske očistijo fluorouracil hitreje kot moški. Pri motnjah delovanja jeter ali ledvic prilagajanje odmerka običajno ni potrebno. Glavne toksičnosti so povezane z depresijo kostnega mozga, stomatitisom/ezofagofaringitisom in možnimi razjedami v prebavilih. Slabost in bruhanje sta pogosta. Raztopine fluorouracila so občutljive na svetlobo, vendar so razbarvani izdelki, ki so bili pravilno shranjeni in zaščiteni pred svetlobo, še vedno varni za uporabo.
Varnostni profil	Strup z zaužitjem, intraperitonealno, subkutano in intravensko. Zmerno strupen po starševski in rektalni poti. Eksperimentalni teratogeni in reproduktivni učinki. Človeški sistemski učinki: spremembe EKG, spremembe kostnega mozga, učinki na srce, pljuča in prebavila. Sporočeni podatki o človeških mutacijah. Draži človeško kožo. Vprašljiva rakotvorna snov. Pri segrevanju do razgradnje oddaja zelo strupene hlape in NOx.
Sinteza	Fluorouracil, 4-fluorouracil (30.1.3.3), nastane s kondenzacijo etilnega estra fluoroocetne kisline z etilformatom v prisotnosti kalijevega etoksida, pri čemer nastane hidroksi-metilenfluoroocetni ester (30.3.1), ki ciklizira z reakcijo z S-metil izotiosečnina v 2-metiltio-4-hidroksi-5-fluoropirimidin, ki se nato hidrolizira s klorovodikovo kislino v fluorouracil (30.1.3.3). Alternativna metoda sintetiziranja 5-fluorouracida je neposredno fluoriranje uracila s fluorom ali trifluorometilhipofluoridom.
Potencialna izpostavljenost	Ta material se uporablja kot antineoplastično zdravilo za zdravljenje raka in kot kemosterilant za insekte.
Veterinarska zdravila in zdravljenja	5-fluorouracil je močno citotoksično kemoterapevtsko sredstvo, ki se uporablja za lokalno zdravljenje konjskega limbalnega in ploščatoceličnega karcinoma vek. Uporablja se tudi kot antimetabolit za omejevanje fibroze na telesu gonioimplantnih naprav, ki se uporabljajo za umetno odstranjevanje očesne prekatke iz očesa pri glavkomu, kot tudi za izboljšanje dolgoročne učinkovitosti filtriranja vsadka. 1% raztopina se nanese na prizadeto oko trikrat na dan.
Interakcije z zdravili	Potencialno nevarne interakcije z drugimi zdravili Antikoagulanti: možno poveča učinek kumarinov. Antipsihotiki: izogibajte se sočasni uporabi s klozapinom, povečano tveganje za agranulocitozo. Citotoksični: izogibajte se s panitumumabom. Folna kislina: povečana toksičnost fluorouracila - izogibajte se. Metronidazol in cimetidin zavirata presnovo (povečana toksičnost). Temoporfin: povečana fotosenzitivnost kože z lokalnim fluorouracilom
Prva pomoč	Če ta kemikalija pride v oči, takoj odstranite vse kontaktne leče in takoj izpirajte vsaj 15 minut, občasno dvignite zgornje in spodnje veke. Takoj poiščite zdravniško pomoč. Če ta kemikalija pride v stik s kožo, odstranite kontaminirana oblačila in jih takoj umijte z milom in vodo. Takoj poiščite zdravniško pomoč. Če je bila ta kemikalija vdihnjena, se izognite izpostavljenosti, začnite z reševalnim dihanjem (z uporabo univerzalnih previdnostnih ukrepov, vključno z masko za oživljanje), če se je dihanje ustavilo, in CPR, če se je ustavilo delovanje srca. Takoj prepeljite v zdravstveno ustanovo. Če ste to kemikalijo zaužili, poiščite zdravniško pomoč. Dajte velike količine vode in izzovite bruhanje. Ne povzročite bruhanja nezavestne osebe. Poškodovanca naj bo tiho in vzdržujte normalno telesno temperaturo.
Presnova	Po intravenskem injiciranju se fluorouracil hitro očisti iz plazme. Porazdeli se po telesnih tkivih in tekočinah ter izgine iz plazme v približno 3 urah. V ciljni celici se fluorouracil pretvori v 5-fluorouridin monofosfat in floksuridin monofosfat (5-fluorodeoksiuridin monofosfat), pri čemer se prvi pretvori v trifosfat, ki se lahko vključi v RNA, medtem ko drugi zavira timidilat sintetazo. Približno 15 % intravenskega odmerka se nespremenjenega izloči z urinom v 6 urah. Približno 80 % se inaktivira predvsem v jetrih in se katabolizira preko dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD), podobno kot endogeni uracil, 60-80 % se izloči kot respiratorni ogljikov dioksid; nastajajo tudi sečnina in drugi presnovki ter 2-3% v žolčnem sistemu
shranjevanje	Shranjujte pri +4 stopinjah
Dostava	UN2811 Strupene trdne snovi, organske, št., razred nevarnosti: 6.1; Oznake: 6.1-Strupeni materiali, potrebno je tehnično ime.
Nezdružljivosti	Nezdružljivo z oksidanti (klorati, nitrati, peroksidi, permanganati, perklorati, klor, brom, fluor itd.); stik lahko povzroči požar ali eksplozijo. Hraniti ločeno od alkalnih materialov, močnih baz, močnih kislin, oksokislin, epoksidov, natrijevega metotreksata, virov toplote.
Reference	1) Schlisky (1998), Biokemijska in klinična farmakologija 5-fluorouracila; Onkologija, 12 13

5-Izdelki in surovine za pripravo fluorouracila

Surovine	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-HIDRAT FLUOROTNE KISLINE 98
Izdelki za pripravo	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbiturna kislina

Priljubljena oznake: 5-fluorouracil, Kitajska 5-fluorouracil proizvajalci, dobavitelji, tovarna

Par: ne

Naslednji: N,9-diacetilgvanin

Morda vam bo všeč tudi

Pošlji povpraševanje