Predstavitev izdelka
| Fluorocitozin Osnovne informacije |
| Pregled Mehanizem delovanja in odpornost Farmakokinetika in odmerjanje Toksičnost in neželeni učinki Reference |
| Ime izdelka: | Fluorocitozin |
| sinonimi: | 4-amino-5-fluoro-2(1h)-pirimidinon;4-amino-5-fluoro-2(1H)-pirmidinon;{{10} }fluorocistozin;5-fluorocitozin;5-fluoro-citozin;fluocitozin;4-amino-5-fluoro-2(1H)-pirimidin, flucitozin, {{19} }FC;5-fluorocitozin 98 % |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Kategorije izdelkov: | Nukleotidi in nukleozidi; Protiglivice za raziskave in eksperimentalno uporabo; Biokemija; Kemični reagenti za farmakološke raziskave; Nukleobaze in njihovi analogi; Nukleozidi, nukleotidi in sorodni reagenti; Pirimidinska serija; Fenilocetna kislina; keton; Nukleinske kisline; Baze in sorodni reagenti; Ami nes ;Heterocikli;PIRIMIDIN;Piridini, pirimidini, purini in pteredini;API;amin |keton| alkil fluor; GLUCOTROL; proti raku; 2022-85-7 |
| Mol datoteka: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Kemične lastnosti fluorocitozina |
| Tališče | 298-300 stopinj (dec.) (osvetljeno) |
| gostota | 1,3990 (ocena) |
| parni tlak | 0Pa pri 25 stopinjah |
| skladiščna temp. | 2-8 stopnja |
| topnost | Zmerno topen v vodi, rahlo topen v etanolu (96 odstotkov) |
| oblika | Kristalni prah |
| pka | 3,26 (pri 25 stopinjah) |
| barva | Bela do skoraj bela |
| Topnost v vodi | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Občutljivo | Občutljivo na svetlobo |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCS razred | 1 |
| Stabilnost: | Občutljivo na svetlobo |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 pri 22,1 stopinji in pH6.4-6.9 |
| Konstanta disociacije | 2.74-10.71 pri 21,4 stopinji |
| Referenca baze podatkov CAS | 2022-85-7(referenca baze podatkov CAS) |
| Varnostne informacije |
| Kode nevarnosti | Xn,T,Xi |
| Izjave o tveganju | 40-36/37/38-63 |
| Izjave o varnosti | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Nemčija | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Opomba o nevarnosti | Strupeno/občutljivo na svetlobo |
| Razred nevarnosti | DRAŽI, OBČUTLJIV NA SVETLOBO |
| oznaka HS | 29335990 |
| Podatki o nevarnih snoveh | 2022-85-7(Podatki o nevarnih snoveh) |
| Toksičnost | LD50 in mice (mg/kg): >2000 ustno in sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| Informacije o varnostnem listu |
| Ponudnik | Jezik |
|---|---|
| 2-Hidroksi-4-amino-5-fluoropirimidin | angleščina |
| SigmaAldrich | angleščina |
| ACROS | angleščina |
| ALFA | angleščina |
| Uporaba in sinteza fluorocitozina |
| Pregled | Fluoriran pirimidin, 5-flucitozin (fluorocitozin; 5-FC, slika 1), je bil sprva razvit kot potencialno sredstvo proti raku, vendar ni bil dovolj učinkovit na področju kemoterapije raka[1]. Pozneje se je 5-FC izkazal za aktivnega pri poskusni kandidiazi in kriptokokozi pri miših[2]in je bil uporabljen za zdravljenje človeških okužb[3]. Poleg delovanja proti Candidi in Cryptococcus ima 5-FC tudi zaviralno delovanje proti glivicam, ki povzročajo kromoblastomikozo[4]; vendar je neučinkovit proti okužbam, ki jih povzročajo nitaste glive. 5-FC ima visoko prevalenco primarne odpornosti pri številnih vrstah gliv. Zaradi te primarne odpornosti se 5-FC uporablja predvsem v kombinaciji z drugimi antimikotiki (predvsem z amfotericinom B, AmB), v zadnjem času pa so ga preučevali v kombinaciji z drugimi učinkovinami, vključno s flukonazolom (FLU), ketokonazolom (KTZ), itrakonazol (ITRA), vorikonazol (VORI) in ehinokandini (npr. mikafungin, MICA in kaspofungin, CAS). Le redko se uporablja kot samostojno sredstvo. Flucitozin (5-FC) je sintetična antimikotična spojina, ki je bila prvič sintetizirana leta 1957. Nima intrinzične protiglivične sposobnosti, vendar se potem, ko ga prevzamejo občutljive glivične celice, pretvori v 5-fluorouracil ( 5-FU), ki se nadalje pretvori v metabolite, ki zavirajo sintezo RNK in DNK gliv. Monoterapija s 5-FC je omejena zaradi pogostega razvoja odpornosti. V kombinaciji z amfotericinom B se 5-FC lahko uporablja za zdravljenje hudih sistemskih mikoz, kot so kriptokokoza, kandidoza, kromoblastomikoza in aspergiloza.  Slika 1 kemijska struktura fluorocitozina |
| Mehanizem delovanja in odpornost | 5-FC je najbolj aktiven proti kvasovkam, vključno s Candido, Torulopsis in Cryptococcus spp., ter proti dematičnim glivam, ki povzročajo kromomikozo (Phialophora in Cladosporium spp.) in Aspergillus spp.[5]MIK {{0}}FC se giblje od 0.1 do 0,25 mg/L za te vrste gliv. Pri Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii in Blastomyces dermatitidis se MIC gibljejo od 100 do 1000 mg/l.14 5-FC je aktiven tudi proti nekaterim praživalim, vključno z Acanthamoeba culbertsoni in vitro in in vivo ter Leishmania spp. pri bolnikih.[5] Antimikotična aktivnost 5-FC je posledica njegove hitre pretvorbe v 5-fluorouracil (5-FU) z encimom citozin deaminazo znotraj občutljivih glivičnih celic. Vključena sta dva mehanizma, s katerima 5-fluorouracil deluje protiglivično. Prvi mehanizem vključuje pretvorbo 5-fluorouracila prek 5-fluorouridin monofosfata (FUMP) in 5-fluorouridin difosfata (FUDP) v 5-fluorouridin trifosfat (FUTP)[6]. FUTP je nadalje vključen v glivično RNA namesto uridilne kisline; to spremeni aminoacilacijo tRNA, moti zbiranje aminokislin in zavira sintezo beljakovin[6]. Drugi mehanizem je presnova 5-FU v 5-fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP) z uridin monofosfat pirofosforilazo[6]. FdUMP je močan zaviralec timidilat sintaze, ki je ključni encim, ki sodeluje pri sintezi DNK in delitvi jedra[7]. Tako 5-FC deluje tako, da moti presnovo pirimidina in sintezo beljakovin v glivični celici. Posledica teh aktivnosti je liza in smrt celic. Pojav odpornosti pri uporabi 5-FC je bil obsežno opisan in izključuje uporabo 5-FC kot samostojnega sredstva[8, 10]Razlikujemo lahko dva osnovna mehanizma odpornosti: (i) določene mutacije lahko povzročijo pomanjkanje encimov, potrebnih za celični transport in privzem 5-FC ali za njegovo presnovo (tj. citozin permeaza, uridin monofosfat pirofosforilaze ali citozin deaminaza );[9,11](ii) odpornost je lahko posledica povečane sinteze pirimidinov, ki tekmujejo s fluoriranimi antimetaboliti 5-FC in tako zmanjšajo njegovo antimikotično aktivnost.[9]Dokazano je, da je okvarjena uridin monofosfat pirofosforilaze najpogostejša vrsta pridobljene 5-FC odpornosti v celicah gliv.[12]Normark & Schönebeck sta poročala, da je mogoče prepoznati dva različna fenotipa sevov, odpornih na 5-FC:[10]na seve fenotipa razreda 1 odpornosti ne vpliva 5-FC pri visokih koncentracijah (to so popolnoma (intrinzično) odporni sevi), medtem ko so tisti iz razreda 2 dovzetni za 5-FC pri nizkih koncentracijah, vendar po dolgotrajni izpostavljenosti 5-FC (tudi pri visokih koncentracijah) se razvije rezistenca (ti naj bi bili delno rezistentni ali pridobljeni). Razvoj odpornosti pri slednjih sevih verjetno izhaja iz selekcije neobčutljivih mutantov, kar vodi v sekundarno odporno populacijo.[9] Incidenca odpornosti na 5-FC se razlikuje med vrstami.20 Do 7–8 % intrinzično odpornih sevov najdemo med izolati C. albicans, nespeciirane kandide in Torulopsis glabrata pred zdravljenjem. Pri C. neoformans je pojavnost odpornosti nižja (1–2 %), pri Candida spp. razen C. albicans je 22 % zaradi razširjenosti na splošno manj občutljivih vrst, kot sta Candida tropicalis in Candida krusei[13]. Natančna pojavnost primarne odpornosti 5-FC ni jasna. Različni raziskovalci poročajo o stopnjah med 8 % in 44 % za Candida spp[14]. Možni dejavniki, ki prispevajo k temu širokemu razponu, vključujejo uporabljene metode občutljivosti, lokalne dejavnike, ki vključujejo uporabo protiglivičnih zdravil in razlike v razširjenosti različnih Candida spp.[14]. |
| Farmakokinetika in odmerjanje | 5-FC se absorbira zelo hitro in skoraj v celoti: 76–89 % je biološko uporabnega po peroralnem zaužitju.[16]Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic so najvišje koncentracije v serumu in drugih telesnih tekočinah dosežene v 1–2 urah.[15, 16]. 5-FC dobro prodre v večino telesnih mest, vključno s cerebrospinalno, steklovino in peritonealno tekočino, ter v vnete sklepe, ker je majhen in zelo topen v vodi ter se ne veže v veliki meri na serumske beljakovine[15-17]. 5-FC se v glavnem izloča preko ledvic in plazemski očistek zdravila je tesno povezan z očistkom kreatinina[15, 17]. 5-FC se le minimalno presnavlja v jetrih. Ledvično izločanje poteka z glomerularno filtracijo; ne pride do tubularne resorpcije ali sekrecije. Razpolovni čas 5-FC je približno 3–4 ure pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, vendar se lahko podaljša do 85 ur pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco.[12, 16, 18]Ledvična insuficienca spremeni farmakokinetiko 5-FC, saj upočasni absorpcijo, podaljša razpolovni čas v serumu in zmanjša očistek[15]. Navidezni volumen porazdelitve 5-FC se približa volumnu celotne telesne vode in se zaradi odpovedi ledvic ne spremeni. Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba odmerek prilagoditi. Podana so bila različna priporočila[15-18]. Daneshmend & Warnock sta predlagala naslednje smernice za dajanje 5-FC pri bolnikih z ledvično insuficienco.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, je treba uporabiti standardni odmerek 37,5 mg/kg vsakih 6 ur. Če je očistek kreatinina med 20 in 40 ml/min, je priporočeni odmerek 37,5 mg/kg vsakih 12 ur. Pri bolnikih z očistkom kreatinina<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksičnost in neželeni učinki | 5-Znano je, da ima FC relativno manjše stranske učinke, kot so navzea, bruhanje in driska, ima pa tudi hujše stranske učinke, vključno s hepatotoksičnostjo in depresijo kostnega mozga. Gastrointestinalni neželeni učinki, najpogostejši in najmanj škodljivi stranski učinki, povezani z zdravljenjem s 5-FC, vključujejo slabost, drisko in občasno bruhanje ter razpršene bolečine v trebuhu. Pojavijo se pri približno 6 % bolnikov, zdravljenih s 5-FC[18]. Čeprav ti neželeni učinki običajno niso hudi; poročali so o dveh primerih ulceroznega kolitisa in perforacije črevesja[19]. Hepatotoksičnost se lahko pojavi med 5-zdravljenjem s FC. V večini primerov gre za zvišanje serumskih koncentracij transaminaz in alkalne fosfataze[20]. Incidenca hepatotoksičnosti je med 0 in 25 %[20]. Najhujša toksičnost, povezana z 5-zdravljenjem s FC, je depresija kostnega mozga. Obstaja več poročil o resni ali smrtno nevarni levkocitopeniji, trombocitopeniji in/ali pancitopeniji[21-23]. Mehanizem toksičnosti 5-FC še vedno ni popolnoma razumljen. Nekateri stranski učinki, ki jih povzroča 5-FC, na primer hepatotoksičnost in depresija kostnega mozga, so verjetno odvisni od odmerka, čeprav vsa poročila ne podpirajo te teorije. Poleg tega je bilo domnevano, da bi lahko bila pretvorba 5-FC v določene metabolite, zlasti 5-FU, eden od mehanizmov razvoja toksičnosti, povezane s 5-FC. |
| Reference |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Fluorirani pirimidini, nov razred spojin, ki zavirajo tumor. Narava 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Kemoterapevtska aktivnost 5-fluorocitozina. Antimikrobna sredstva Chemother 1963; 161: 566–568 Tassel D, Madoff MA. Zdravljenje Candida sepse in Cryptococcus meningitisa s 5-fluorocitozinom. Novo protiglivično sredstvo. JAMA 1968; 206 (4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Klinična uporaba sistemskih protiglivičnih zdravil. Clin Pharm 1988; 7 (6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucitozin. V protiglivični kemoterapiji, (Speller, DCE, ur.), str. 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Mehanizmi delovanja 5-fluorocitozina. Antimikrobna sredstva Chemother 1983; 23 (1): 79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Način delovanja 5-fluorocitozina. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. in Scholer, HJ (1975). Način delovanja 5-fluorocitozina in mehanizmi odpornosti. Kemoterapija 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Trenutno stanje fluorocitozina s posebnim sklicevanjem na način delovanja in odpornost na zdravila. Prispevki k mikrobiologiji in imunologiji 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Študije in vitro odpornosti proti 5-fluorocitozinu pri Candida albicans in Torulopsis glabrata. Protimikrobna sredstva in kemoterapija 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Izolacija in karakterizacija mutantov, odpornih na fluoropirimidin, pri dveh vrstah Candida. Anali Newyorške akademije znanosti 544, 260–3. Francis, P. in Walsh, TJ (1992). Razvijajoča se vloga flucitozina pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom: novi vpogled v varnost, farmakokinetiko in protiglivično terapijo. Klinične nalezljive bolezni 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Strategije zdravljenja sistemskih glivičnih okužb. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. in Schmitt, HJ (1990). Starejša zdravila. V Kemoterapija za glivične bolezni, (Ryley, JF, ur.), str. 439–54. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Klinična farmakokinetika sistemskih protiglivičnih zdravil. Klinična farmakokinetika 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Kinetika flucitozina pri osebah z normalnim in okvarjenim delovanjem ledvic. Klinična farmakologija in terapevtika 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flucitozin in amfotericin B: učinki hemodialize na plazemsko koncentracijo in očistek. Študije pri človeku. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. in Scholer, HJ (1973). Farmakokinetične študije peroralnega antimikotika 5-fluorocitozina pri posameznikih z normalnim in okvarjenim delovanjem ledvic. Kemoterapija 18, 321–36. Benson, JM in Nahata, MC (1988). Klinična uporaba sistemskih protiglivičnih zdravil. Klinična farmacija 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucitozin. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Toksičnost za kostni mozeg, povezana s 5-terapijo s fluorocitozinom. Protimikrobna sredstva in kemoterapija 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Huda kandidiaza, povezana z displazijo timusa, pomanjkanjem IgA in antilimfocitnimi učinki v plazmi. Pediatrija 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Smrtna aplastična anemija, ki je posledica flucitozina. Journal of the American Medical Association 228, 1573. |
| Opis | 5-Fluorocitozin (5-FC), fluorirani analog pirimidina, je sintetično antimikotično predzdravilo, ki ga citozin deaminaza pretvori v 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil, pogosto uporabljeno citotoksično zdravilo, se nadalje presnavlja v fluorirane ribo- in deoksiribonukleotide, kar povzroči zaviranje DNK in sintezo beljakovin, kar ima več učinkov, vključno z zaviranjemCandidavrste inC. neoformansokužbe in citotoksičnost proti rakavim celicam. Pokazalo se je, da 5-FC v kombinaciji z retrovirusnim replicirajočim vektorjem, ki nosi gen za aktiviranje predzdravila citozin deaminaze, selektivno odstrani tumorske celice CT26 in Tu-2449in vitro(IC50s=4.2 oziroma 1,5 μM) in za bistveno izboljšanje preživetja in zmanjšanje velikosti tumorja (pri odmerku 500 mg/kg) v dveh različnih singenih modelih mišjega glioma. |
| Kemijske lastnosti | Bela kristalinična trdna snov |
| Originator | Ancobon, Roche, ZDA, 1972 |
| Uporabe | 5-FC je strupeno protiglivično/protimikrobno sredstvo |
| Uporabe | 5-Fluorocitozin deluje kot antidiabetik, protiglivično in protimikrobno sredstvo. Uporaben je za zdravljenje resnih okužb, ki nastanejo zaradi občutljivih sevov Candida ali Cryptococcus neoformans in kromomikoze. Poleg tega se uporablja v študijah o biosintezi TMP. |
| Opredelitev | ChEBI: Flucitozin je organofluorna spojina, ki je citozin, ki je na mestu 5 substituiran s fluorom. Predzdravilo za protiglivično 5-fluorouracil, uporablja se za zdravljenje sistemskih glivičnih okužb. Ima vlogo predzdravila. Je organofluorova spojina, pirimidon, aminopirimidin, nukleozidni analog in pirimidinsko protiglivično zdravilo. Funkcionalno je povezan s citozinom. |
| Indikacije | Flucitozin (Ancobon) je sintetični, fluoriran pirimidin, ki je strukturno soroden fluorouracilu (FU) in floksuridinu. Lahko je fungistatično in fungicidno. Čeprav se pogosteje uporablja pri zdravljenju sistemskih okužb, ki jih povzročata Candida in Cryptococcus, lahko dermatološke indikacije vključujejo okužbe zaradi kromomikoze, sporotrihoze, vrste Cladosporium in Sporothrix. Na splošno je neučinkovit proti vrstam Aspergillus. |
| Proizvodni proces | Priprava 5-fluorouracila je navedena pod "Fluorouracil." Kot je opisano v patentu ZDA 3,040,026, 5-fluorouracil nato izpostavimo naslednjim korakom, da dobimo flucitozin. 1. korak: 2,4-dikloro-5-fluoropirimidin – zmes 104 gramov (0,8 mol) 5-fluorouracila, 1472 gramov (9,6 molov) fosforjevega oksiklorida in 166 gramov (1,37 mola) dimetilanilina mešamo pod refluksom 2 uri. Po ohlajanju na sobno temperaturo smo fosforjev oksiklorid odstranili z destilacijo pri 18 do 22 mm in 22 do 37 stopinj. Ostanek nato zlijemo v močno mešano zmes 500 ml etra in 500 gramov ledu. Po ločitvi etrske plasti vodno plast ekstrahiramo s 500 ml, nato z 200 ml etra. Združene etrske frakcije smo posušili nad natrijevim sulfatom, filtrirali in eter odstranili z vakuumsko destilacijo pri 10 do 22 stopinj. Ostanek, rumena trdna snov, ki se tali pri 37 do 38 stopinjah, je tehtal 120 gramov, kar ustreza 90-odstotnemu izkoristku. Vakuumska destilacija 115 gramov tega materiala pri 74 stopinjah do 80 stopinjah (16 mm) je dala 108 gramov bele trdne snovi, ki se tali pri 38 stopinjah do 39 stopinjah, kar ustreza 84,5 % izkoristku. 2. korak: 2-kloro-4-amino-5-fluoropirimidin – do raztopine 10.0 gramov (0.{{27} }6 mol) 2,4-dikloro-5-fluoropirimidina v 100 ml etanola smo počasi dodali 25 ml koncentrirane vodne raztopine amoniaka. Nastala je rahlo opalescentna raztopina. Temperatura se postopoma dvigne na 35 stopinj. Raztopino smo nato ohladili v ledu na 18 stopinj in nato ohranili pod 30 stopinj. Po treh urah je Volhardova titracija pokazala, da je 0,0545 mol klora prisotnega v ionski obliki. Shranjevanje v hladilniku čez noč je povzročilo nekaj kristalizacije amonijevega klorida. Belo blato, ki nastane pri izhlapevanju reakcijske zmesi pri 40 stopinjah, zmešamo s 75 ml vode, filtriramo in speremo brez klorida. Po sušenju v vakuumu se produkt stopi pri 196,5 stopinjah do 197,5 stopinjah, dobitek 6,44 gramov. Izhlapevanje matičnih lužnic je dalo drugi pridelek 0,38 grama, s čimer se je celotni izkoristek povečal na 6,82 grama (79,3 %). Korak 3: 5-Fluorocitozin – suspenzija 34.0 gramov (0.231 mol) 2-kloro-4- amino-5-fluoropirimidina v 231 ml koncentrirane klorovodikove kisline segrevamo v vodni kopeli pri 93 do 95 stopinjah 125 minut. Reakcijo smo spremljali z ultravijolično spektrofotometrijo z uporabo absorpcije pri 245, 285 in 300 mμ kot vodilo. Absorpcija pri 300 mμ se je dvignila do maksimuma po 120 minutah in nato nekoliko padla. Bistro raztopino smo ohladili na 25 stopinj v ledeni kopeli, nato pa uparili do suhega v vakuumu pri 40 stopinjah. Po trikratnem suspenziji z vodo in ponovnem uparjenju smo ostanek raztopili v 100 mililitrih vode. Tej raztopini, ohlajeni v ledu, smo po kapljicah dodali 29 ml koncentriranega amoniaka. Nastalo oborino filtriramo, speremo brez klorida z vodo, nato z alkoholom in etrom. Po sušenju v vakuumu pri 65 stopinjah je izdelek tehtal 22,3 grama. Dodatnih 6,35 gramov je bilo pridobljenih z uparjenjem matične lužnice, s čimer smo dobili skupno 28,65 gramov (96,0 %). |
| Blagovna znamka | Ancobon (Valeant). |
| Terapevtska funkcija | protiglivično |
| Protimikrobno delovanje | Spekter delovanja je omejen na Candida spp., Cryptococcus spp. in nekatere glive, ki povzročajo kromoblastomikozo. |
| Pridobljena odpornost | Približno 2–3 Candida spp. izolati (več v nekaterih centrih) so odporni pred začetkom zdravljenja, odpornost pa se lahko razvije med zdravljenjem. Zdi se, da je najpogostejši vzrok odpornosti izguba encima uridin monofosfat pirofosforilaze. |
| Farmacevtske aplikacije | Sintetični fluorirani pirimidin, ki je na voljo za intravensko infuzijo ali peroralno dajanje. |
| Biokemični/fiziološki ukrepi | Nukleozidni analog, ki deluje protiglivično. 5-FC deaminira citozin deaminaza v produkt 5-fluorouracil, kar povzroči napačno kodiranje RNA. 5-Fluorocitozin zavira sintezo DNK in RNK ter moti sintezo ribosomskih beljakovin. |
| Mehanizem delovanja | Flucitozin (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) je fluoriran pirimidinski analog citozina, ki je bil prvotno sintetiziran za možno uporabo kot antineoplastično sredstvo. Indicirano je le za zdravljenje resnih sistemskih okužb, ki jih povzročajo občutljivi sevi Candide in Cryptococcus spp. Mehanizem delovanja 5-fluorocitozina (5-FC) je bil podrobno raziskan. Zdravilo vstopa v glivične celice z aktivnim transportom na ATPazah, ki običajno prenašajo pirimidine. Ko vstopi v celico, se 5-fluorocitozin deaminira v reakciji, ki jo katalizira citozin deaminaza, da nastane 5-fluorouracil (5-FU). 5-Fluorouracil je aktivni metabolit zdravila.5-Fluorouracil vstopa v poteh sinteze ribonukleotidov in deoksiribonukleotidov. Fluororibonukleotidtrifosfati so vgrajeni v RNA, kar povzroči nepravilno sintezo RNA. Ta pot povzroči celično smrt. V nizu deoksiribonukleotidov se 5-fluorodeoksiuridinmonofosfat (F-dUMP) veže na 5,10-metilentetrahidrofolno kislino in prekine substrat z enim ogljikom, ki hrani sintezo timidilata. Zato je sinteza DNA blokirana. |
| Farmakologija | 5-FC se dobro absorbira peroralno, z več kot 90-odstotno biološko uporabnostjo. Serumski razpolovni čas je 3 do 5 ur, serumske koncentracije pa so najvišje 4 do 6 ur po enkratnem odmerku. Zdravilo se močno porazdeli v telesnih tekočinah, pri čemer so ravni cerebrospinalne tekočine 60 do 80 % serumskih ravni. Zdravilo tudi dobro prodira v urin, prekatno prekatje in bronhialne izločke. Minimalna vezava na beljakovine v serumu omogoča, da se več kot 90 % vsakega odmerka izloči z urinom; v primeru ledvične okvare je potrebno znatno zmanjšanje odmerka. 5-FC lahko odstranimo tako s hemodializo kot s peritonealno dializo. 5-Pretvorba FC v toksične presnovke se lahko v omejenem obsegu pojavi v celicah sesalcev, kar je razlog za 5-toksičnost FC. |
| Farmakokinetika | Peroralna absorpcija: popolna Cmaks25 mg/kg 6-peroralno na uro: 70–80 mg/l po 1–2 urah Plazemski razpolovni čas: 3–6 h Volumen porazdelitve: 0,7–1 L/kg Vezava na beljakovine v plazmi c. 12% Pri osebah z okvarjenim delovanjem ledvic je absorpcija počasnejša, vendar so najvišje koncentracije višje. Raven v cerebrospinalni tekočini je približno 75 % sočasne serumske koncentracije. Več kot 90 % odmerka flucitozina se izloči z urinom v nespremenjeni obliki. Serumski razpolovni čas je pri ledvični odpovedi veliko daljši, zato je treba prilagoditi režim odmerjanja: pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 40 ml/min je treba interval med odmerki podvojiti na 12 ur; pri hudi odpovedi ledvic je treba interval med odmerki dodatno povečati na enkrat na dan ali manj, na podlagi pogostih meritev koncentracije zdravila v serumu. |
| Klinična uporaba | Flucitozin ima pomembno protiglivično delovanje proti C. albicans, drugim Candida spp., C. neoformans in glivicam, odgovornim za kromomikozo. Ker 5-FC ne velja za zdravilo izbire za te glivične okužbe, je še vedno uporaben kot del kombinirane terapije za sistemsko kandidozo in kriptokokni meningitis ter kot alternativno zdravilo za kromomikozo. Kadar se uporablja kot monoterapija, sta pogosta odpornost in klinični neuspeh. Potencialni mehanizmi za odpornost na zdravila vključujejo zmanjšano prepustnost glivične celične membrane in zmanjšano raven glivične citozin deaminaze. Kombinirano zdravljenje z amfotericinom B in flucitozinom pri zdravljenju kriptokoknega meningitisa in globoko ukoreninjenih okužb s Candido, kot sta septični artritis in meningitis, omogoča zmanjšano odmerjanje amfotericina B in preprečuje nastanek odpornosti na 5-FC. Pri uporabi večjih odmerkov amfotericina B kombinirana terapija s 5-FC ne prinaša dodatne klinične koristi, razen pri zdravljenju endoftalmitisa, ki ga povzroči Candida, kjer ostaja penetracija v tkivo problematična. |
| Klinična uporaba | Kandidoza (v kombinaciji z amfotericinom B ali flukonazolom) Kriptokokoza (v kombinaciji z amfotericinom B ali flukonazolom) Spremljanje koncentracije flucitozina je zaželeno pri vseh bolnikih in obvezno pri bolnikih z ledvično okvaro. |
| Stranski učinki | Pogosti so slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu in driska. Resni neželeni učinki vključujejo mielosupresijo in toksičnost za jetra; pogosteje se pojavijo, ko serumske koncentracije presežejo 100 mg/L. Nefrotoksični učinki amfotericina B lahko povzročijo povišane koncentracije flucitozina v krvi, zato je treba ravni slednjega zdravila spremljati, kadar se ti spojini dajeta skupaj. Kadar se 5-FC samostojno predpisuje bolnikom z normalnim delovanjem ledvic, se lahko pojavi kožni izpuščaj, epigastrična stiska, driska in zvišanje jetrnih encimov. |
| Sinteza | Flucitozin, 5-fluorocitozin (35.4.4), se sintetizira iz fluorouracila (30.1.3.3). Fluorouracil reagira s fosforjevim oksikloridom v dimetilanilinu, da nastane 2,4-dikloro-5-fluoropirimidin (35.4.2), ki reagira z amoniakom, da nastane produkt, substituiran s klorom na četrtem položaju pirimidinskega obroča —4-amino- 2-kloro-5-fluoropirimidin (35.4.3). Hidroliza klorovinilnega fragmenta te spojine v raztopini klorovodikove kisline daje želeni flucitozin. Alternativni način sinteze je sestavljen iz izdelave flucitozina iz prekurzorja fluorouracila — 5-fluoro-2-metiltiouracila (30.1.3.2) z uporabo nekoliko podobne sheme. Obdelava 5-fluoro-2-metiltiouracila (30.1.3.2) s fosforjevim pentakloridom daje 4-kloro-5-fluoro-2-metiltiopirimidin (35.4.5), ki po reakciji z amonijem pretvori v 4-amino-5-fluoro-2-metiltiopirimidin (35.4.6). Hidroliza metiltiovinilnega fragmenta z uporabo koncentrirane bromovodikove kisline daje želeni flucitozin.  |
| Interakcije z zdravili | Potencialno nevarne interakcije z drugimi zdravili Citarabin: možno znižanje koncentracije flucitozina. |
| Presnova | Flucitozin sam po sebi ni citotoksičen, temveč je predzdravilo, ki ga prevzamejo glive in ga glivična citidin deaminaza presnovi v 5-fluorouracil (5-FU). Nato se 5-FU pretvori v 5-fluorodeoksiuridin, ki kot zaviralec timidilat sintaze moti biosintezo beljakovin in RNA. 5-Fluorouracil je citotoksičen in se uporablja pri kemoterapiji raka. Človeške celice ne vsebujejo citozin deaminaze in zato ne pretvorijo flucitozina v 5-FU. Nekatera črevesna flora pa pretvori zdravilo v 5-FU, tako da je toksičnost za človeka posledica te presnove. |
| Izdelki in surovine za pripravo fluorocitozina |
| Surovine | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosforjev oksiklorid |
| Izdelki za pripravo | 2',3'-Di-O-acetil-5'-deoksi-5-fuluro-D-citidin |
Priljubljena oznake: fluorocitozin, Kitajska proizvajalci fluorocitozina, dobavitelji, tovarna
Par: Difenil sulfon
Naslednji: Anhidrid metansulfonske kisline
Morda vam bo všeč tudi
Pošlji povpraševanje
